Πιθανότατα, είναι ο παλαιότερος ναός στο Ηράκλειο Το αρχικό κτίσμα, κατασκευάστηκε τον 10ο αι., μετά την ανάκτηση της Κρήτης από τον Νικηφόρο Φωκά το 961 (β’ βυζαντινή περίοδος), και είχε μορφή τρίκλιτης Βασιλικής, με μήκος που ξεπερνούσε τα 170 μ. ώστε να κατατάσσεται ανάμεσα στις μακρύτερες Βασιλικές του Ελλαδικού χώρου.
Ο ναός καταστράφηκε, δυο φορές, από σεισμό και πυρκαγιά κατά τον 14ο και 15ο αι. Χωρίς να αλλάξει ιδιαίτερα η αρχική αρχιτεκτονική του μορφή ανασκευάστηκε και συνέχισε σαν η κεντρική καθολική εκκλησία του Χάνδακα (ο καθεδρικός – Duomo). Στον περίβολο του ναού θάβονταν εξέχοντα πρόσωπα της πόλης, από την βυζαντινή, την ενετική, μέχρι και την τούρκικη περίοδο.
Μόλις η πόλη έπεσε στα χέρια των Τούρκων, ο ναός του Αγίου Τίτου μετατράπηκε σε τζαμί, το λεγόμενο Βεζίρ Τζαμί (προς τιμή του βεζίρη Αλή Κιοπρουλή, που ήταν και ο κατακτητής του Χάνδακα). Μετά την τελευταία καταστροφή, πάλι από σεισμό, το 1856, ο ναός ξαναχτίστηκε εκ θεμελίων από τον αρχιτέκτονα Κ. Μούση και απέκτησε τη μορφή που έχει σήμερα Ολοκληρώθηκε στα 1872 και πρόκειται για κτίσμα νεοκλασικού χαρακτήρα, με έντονο εκλεκτικισμό αλλά και πολλά ανατολίτικα χαρακτηριστικά, λόγω του ότι προοριζόταν για μουσουλμανικό τέμενος.
Ο Τίτος, ήταν μαθητής του Αποστόλου Παύλου, πρώτος επίσκοπος Κρήτης και προστάτης άγιος του νησιού. Η κάρα του επιστράφηκε από τους Ενετούς και φυλάσσεται, μέσα σε επισκοπική μίτρα, σε μικρό παρεκκλήσιο, Β του νάρθηκα.
